Haematologica

L'étude de l'hydroxyméthylome dans le myélome multiple identifie FAM72D comme marqueur de 1q21 lié à la prolifération

Haematologica

The hydroxymethylome of multiple myeloma identifies FAM72D as a 1q21 marker linked to proliferation

Abstract. Cell identity relies on the cross-talk between genetics and epigenetics and their impact on gene expression. Oxidation of 5-methylcytosine (5mC) into 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) is the first step of an active DNA demethylation process occurring mainly at enhancers and gene bodies and, as such, participates in processes governing cell identity in normal and pathological conditions. Although genetic alterations are well documented in multiple myeloma (MM), epigenetic alterations associated with this disease have not yet been thoroughly analyzed. To gain insight into the biology of MM, genome-wide 5hmC profiles were obtained and showed that 5hmC-enriched regions overlap with MM enhancers and super enhancers and are close to highly expressed genes. Through the definition of a MM-specific 5hmC-signature, we identified FAM72D as a poor prognostic gene located on 1q21, a region amplified in high risk myeloma. We further uncovered that FAM72D functions as part of the FOXM1 network controlling cell proliferation and survival and evidenced an increased sensitivity of cells expressing high levels of FOXM1 and FAM72 to epigenetic drugs targeting histone deacetylases and DNA methyltransferases.

L'étude de l'hydroxyméthylome dans le myélome multiple identifie FAM72D comme marqueur de 1q21 lié à la prolifération

Résumé. L'identité cellulaire repose sur les interactions entre la génétique et l'épigénétique et leurs impacts sur l'expression des gènes. L'oxydation de le 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) est la première étape d'un processus actif de déméthylation de l'ADN, qui a lieu principalement au niveau des enhancers et des gènes et qui participe donc à la régulation de l'identité cellulaire dans les contextes normaux et pathologiques. Les altérations génétiques sont bien documentées dans le myélome multiple (MM), ce qui n'est pas le cas des défauts épigénétiques. Pour approfondir la biologie du MM, des profils de 5hmC en génome complet ont été obtenus et ont montré que les régions enrichies en 5hmC étaient des (super-)enhancers impliqués dans le MM et proches de gènes fortement exprimés. Par la définition d'une signature 5hmC spécifique du MM, nous avons identifié FAM72D comme gène de mauvais pronostic situé en 1q21, une région chromosomique amplifiée chez les patients MM à haut risque. Nous avons ensuite déterminé que FAM72D fonctionne comme une partie du réseau FOXM contrôlant la prolifération et la survie cellulaire, et mis en évidence une sensibilité accrue des cellules exprimant fortement FAM72D et FOXM1 aux inhibiteurs d'acteurs épigénétiques (HDACi, DNMTi).

Chatonnet, Pignarre, Sérandour et al., Haematologica, 2019. Pubmed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31221779 DOI : https://doi.org/10.3324/haematol.2019.222133